浅見 玲衣¹, 佐々木 一昭², 川畑 健一¹

Rei ASAMI¹, Kazuaki SASAKI², Kenichi KAWABATA¹

¹（株）日立製作所中央研究所メディカルシステム研究部, ²東京農工大学大学院農学部獣医学科

¹Medical System Research Department, Central Research Laboratory, Hitachi, LTd., ²Division of Animal Life Science, Tokyo University of Agriculture and Technology

キーワード :

【諸言】
今日，癌など重篤な疾患への低侵襲治療手段として，強力集束超音波（HIFU）による加熱凝固治療の研究開発が進み，人体への適用も行なわれている．しかし，超音波の集束のみで組織選択性を得ることから，気が核的な焦点とずれが生じるなどの問題がある．我々は，マイクロバブル（MB）が存在する組織では加熱凝固治療に必要な超音波強度が約1/10まで低減する［1］ことに着目し，MBを患部のみに存在させて超音波治療を行なう薬剤併用造影・治療システムの開発を行なっている．本システムは，サブミクロンサイズの相変化ナノ液滴に超音波パルスを与えることで液体から気泡へと相変化をさせ，超音波照射部でのみMBを生成する．これにより患部でのMBの局在を実現すると同時に，治療対象部位を造影することで予め確定し，医師が狙った部位でのみ確実に加熱凝固治療を行なうものである．これまでの検討から，概ね400nmの粒子径をもつ相変化ナノ液滴が，超音波に対する感受性および腫瘍内への空間分布といった点から最適であることわかっているが，腫瘍内での血管壁漏出性について詳細な検討は行われておらず，多種の腫瘍に対する汎用性に乏しい．本報告では，腫瘍内血管分布と，気泡化が観察された範囲とを比較し，さらに，造影剤の血中濃度と腫瘍内の濃度の推移の差異を評価して，液滴の血管壁漏出性について詳細な検討を行った．
【方法】
ナノ液滴は，主成分であるパーフルオロペンタン（PFP）を含む液相を，リン脂質を主成分とするシェルで包んだのち高圧乳化処理を行い粒子として得た．液滴の平均粒径は約400nmであった．直径が概ね1cmのColon26移植腫瘍を大腿部に持つ雄性CDF1マウスに造影剤を投与し，5分後に気泡化用超音波パルス（周波数5 MHz， サイクル数4，ピーク負圧3 MPa）を照射し，気泡化が起こる範囲を測定した．また，対照データとして，ソナゾイドを投与したのちに同条件の超音波を照射した．造影実験終了後，腫瘍を摘出したのちCD31を用いた免疫染色により腫瘍内血管を染色した．さらに，造影剤投与直後から1時間後の血中濃度，および腫瘍内濃度推移を，ガスクロマトグラフィーを用いて測定した．
【結果と考察】
マウスに液滴を投与後，超音波診断画像上の腫瘍断面に気泡化用超音波を照射したとき，腫瘍中心部を除いてほぼ均質な気泡化が見られ，中心部においてはまばらな気泡が認められた．一方対照のマイクロバブル群においては腫瘍中心部を除いてまばらな気泡が確認された．組織切片の血管を染色した結果，本実験で用いたColon26腫瘍において中心部は壊死状態にあるために血管は形成されておらず，造影結果と一致する．さらに均質に気泡化が造影された部位において，血管の密度に部位依存性があり，血管同士の間隔が数mm程度あいている部位があることが観察された．血管形成密度のバラツキに特に左右されないこと，またマイクロバブル造影剤に比較して有意に差のある数密度で気泡化が観察されたことから，本液滴は血管外に漏出している可能性が高い．さらに血中濃度推移および腫瘍内濃度推移を検討した結果，血中では5分程度で薬剤濃度が半減し薬剤濃度は減少傾向である一方，腫瘍内の薬剤濃度は投与後60分たっても増加の傾向にあった．薬剤濃度の傾向の違いは，腫瘍内において血液から組織への薬剤移行が起こっており，組織内蓄積量が腫瘍内薬剤濃度の推移へ影響している為だと考えられる．本研究の一部は医療福祉機器研究開発制度の一環として，新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）からの委託により行なわれたものである．
［1］Umemura, S., et al, IEEE trans. UFFC 52, 1690-1968 （2005）