志田 隆史¹, 秋山 健太郎¹, 蘇 リナ², 上牧 隆³, 山平 正浩⁴, 田中 弘教⁴, 飯島 尋子⁴, 正田 純一¹

Takashi SHIDA¹, Kentaro AKIYAMA¹, Rina SO², Takashi KAMIMAKI³, Masahiro YAMAHIRA⁴, Hironori TANAKA⁴, Hiroko IIJIMA⁴, Junichi SHODA¹

¹筑波大学医学医療系, ²筑波大学体育科学系, ³筑波大学附属病院検査部, ⁴兵庫医科大学超音波センター

¹Faculty of Medicine, University of Tsukuba, ²Faculty of Health and Sport Sciences, University of Tsukuba, ³Clinical Laboratory, University of Tsukuba Hospital, ⁴Ultrasound Imaging Center, Hyogo College of Medicine

キーワード :

【背景】
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の一部は脂肪性肝炎へ移行し，肝硬変や肝癌の発症に至る．我々は昨年度の本学会において，高度肥満と糖尿病（DM）の合併は，NAFLDの肝線維化の進展に重要な役割を果たすことを報告した．一方，我々の開発したNASH自然発症マウスにおいて，肝線維化に先行してKupffer細胞機能の低下が認められる（Hepatology 60:761A, 2014）．そこで今回は，造影超音波（CEUS）によるKupffer相の肝輝度値（以下，Kupffer相輝度値）の測定の測定（Hepatol Res 37:722-30，2007）を行い，NAFLD症例を対象にKupffer相輝度値を測定し，高度肥満とDMがKupffer細胞機能に与える影響について比較検討をした．
【対象・方法】
肝臓生活習慣病外来に通院するNAFLD患者109例（M/F 64/45，年齢19-81歳）と，健常人（H）14名（M/F 11/3，年齢21-59歳）を対象にCEUSを施行した．Kupffer相輝度値は，東芝Aplio 400を用い，1/1200量に希釈したSonazoid^®の静注後40分のKupffer相に（右肋間走査により）高音圧ドプラ法で得られた画像をoff-lineで求めた．NAFLD症例をA群（BMI＜30，DM-），127例；B群（BMI＜30，DM+），58例；C群（30＜BMI, DM-），57例；D群（30＜BMI, DM+），29例の4群に分類し，Kupffer相輝度値，体重，体組成値（InBody 720，InBody S10），臨床検査値，NAFLD fibrosis score（NFS）算出値，FibroScan 502（Echosens）の測定値（弾性度と脂肪化度）を比較検討した．
【結果】
Kupffer相輝度値は，H 188±10（mean±SD）, A 144±34，B 129±34，C 122±35，D 103±32（H＞A, B, C＞D）であった．健常者に比してNAFLD患者では輝度値が有意に低下していた（P＜0.001）．また，高度肥満とDMを合併する群では輝度値が有意に低下していた（P＜0.001）．臨床検査値は，AST U/L（H 20±4，A 29±13，B 36±17，C 33±21，D 49±29; B, C, D＞H, A），ALT U/L（H 19±9，A 37±26，B 40±25，C 53±52，D 73±46; C, D＞H, A, B），TG mg/dL（H 73±31，A 134±84，B 158±119，C 141±82，D 144±52; B, C, D＞H, A），HDL-C mg/dL（H 70±9.2，A 53±10，B 48±8.4，C 50±12，D 44±8; H＞A, B, C＞D），HbA1c％（H 5.3±0.3，A 5.5±0.4，B 8.0±1.1，C 5.7±0.3，D 7.7±1.2; B, D＞H, A, C），insulinμU/mL（H 5.5±3.4，A 9.1±4.6，B 13±13，C 14±5.9，D 23±9.7; C, D＞A, B＞H），HOMA-IR（H 1.2±0.7，A 2.3±1.3，B 4.5±3.9，C 3.4±1.6，D 8.1±3.5; D, B＞H, A, C; B＞A）であった．肝線維化の予測では，NFS算出値（H -3.63±1.44，A -2.32±1.36，B 0.14±0.69，C -2.05±1.37，D -0.44±1.25; B, D＞A, C＞H），肝弾性度kPa（H 4.6±1.3，A 6.4±5.0，B 10.3±14.1，C 7.1±2.7，D 19.1±13.7; C, D, B＞H, A），肝脂肪化度dB/m（H 189±23，A 265±48，B 287±42，C 309±45，D 328±49; C, D＞B, A＞H）であった．次に，Kupffer相輝度値に影響を及ぼす因子を検討したところ，単変量解析では，BMI，肝弾性度と脂肪化度，AST，ALT，TG，HbA1c，insulin，HOMA-IRが負相関を示し，HDL-Cが正相関を示した．重回帰分析（Stepwise）では，insulinとALTの両者が独立した交絡因子であった（P＜0.001）．
【結語】
高度肥満とDMを合併したNAFLDでは，Kupffer細胞機能の低下が生じていると考えられ，肝線維化の進展に関与する因子である可能性が示唆された．また，Kupffer細胞機能の低下の背景には，高インスリン血症と肝機能障害の病態が重要であると考えられた．