遠藤 怜子¹, 馬目 佳信², 古幡 博¹

Reiko ENDOH¹, Yoshinobu MANOME², Hiroshi FURUHATA¹

¹東京慈恵会医科大学医用エンジニアリング研究室, ²東京慈恵会医科大学分子細胞生物学研究部

¹Medical Engineering Laboratory, Jikei University School of Medicine, ²Department of Molecular Cell Biology, Jikei University School of Medicine

キーワード :

【はじめに】
抗がん剤の治療効果を担保したまま副作用を低減するために,抗がん剤の腫瘍選択性を高める必要がある．腫瘍血管では,正常血管では透過しない高分子が透過し易く,腫瘍に高分子が集積し易い（enhanced permeability and retension（EPR）効果）［1］．この効果を利用して,高分子製剤の投与薬剤量に対する癌集積率を期待できるが,投与量に対する腫瘍集積率は低く,充分な腫瘍選択性は得られていない．腫瘍選択性を向上させる一つの手段として,一酸化窒素（NO）のEPR効果促進作用が報告されているが［2］,腫瘍局所のNO産生量を調節する手法は確立していないため,臨床で広く利用されていない．一方,我々は既に,超音波による腫瘍および正常筋組織のNO産生量の一時的な上昇を確認した［3, 4］．本報告では,超音波NO産生による腫瘍のEPR効果促進の可能性について検討した．
【方法】
Evans Blue（EB）は血中アルブミン（高分子）と速やかに結合する．本研究では,ラット大腿皮下RT-2腫瘍モデル12例（Fisher rat,♂,9週齢）を対象として,各組織における高分子の集積量をEB濃度で評価した．EB 10mg/kgを尾静脈から投与し,投与5分後から60分間,超音波（周波数 490.6kHz,振動子径 10Φ,PRF 100Hz,Duty 50％）を腫瘍に曝露した．EB投与125分後に腫瘍および腫瘍周囲の正常組織を摘出し,水酸化カリウム溶液でincubate （overnight）して組織溶解後,中和,遠心分離して上清の吸光度を計測した．吸光度から各摘出組織質量で規格化したEB濃度［μg/g］を算出した．
【結果】
腫瘍のEB濃度の平均値は超音波曝露群（6例,75.3 ± 33.9μg/g（平均値 ± 標準偏差）が非暴露群（6例,45.4 ± 21.3μg/g）よりも高いが有意差はなかった（p = 0.13）．腫瘍周囲の正常組織では超音波暴露群（18.6 ± 9.9μg/g）のEB濃度が非暴露群（6.2 ± 2.3μg/g）よりも有意に高かった（p = 0.03）
【考察】
過去の知見によれば,腫瘍とその周囲正常組織との間,および腫瘍内の腫瘍組織と壊死巣との間に高分子は漏出し易い［5］．本超音波条件は,腫瘍とその周囲正常組織との間のEPR効果を有意に促進したと言える．また,有意差は認められなかったが,腫瘍内においても本超音波条件のEPR効果促進作用が認められた．ばらつきが大きかった原因として,対象とした腫瘍モデルが血管新生をし易く,壊死巣を生じている例があったためと考えられ,今後は対象モデルの改善が必要と考えられた．他の超音波条件下ではあるが,腫瘍内のNO産生量の一時的な上昇が認められている［3］．また,NOのEPR効果促進作用が既に報告されている［2］．本実験ではNOを計測していないが,超音波暴露時にNO産生量が上昇し,EPR効果を促進した可能性が考えられた．
【結論】
超音波によるEPR促進作用が示唆された．
【参考文献】
［1］Matsumura Y and Maeda H., Cancer Res. 1086; 46;6387-6392.
［2］Seki T et al., Cancer Sci. 2009; 100（12）; 2426-2430.
［3］Sugita Y et al., UMB 34（3）; 487-493; 2008.
［4］遠藤怜子他, 生体医工学　48 Suppl.1; 48; 2010.
［5］Hori K et al., J. Pharm. Sci. 99（1）; 54; 549-562; 2010.